DTx Adjustment Disorders COVID-19

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“in collaborazione con Fondazione Smith Kline e con daVinci Digital Therapeutics”

Digital Therapeutics

Che Cosa Sono, Che Cosa Saranno…

Giuseppe Recchia, Fondazione Smith Kline, Verona; daVinci Digital Therapeutics 

Introduzione

La convergenza tra salute e tecnologia digitale sta determinando lo sviluppo della Salute e della Sanità Digitali (Digital Health), una categoria ampia e talora confusa di tecnologie digitali per salute (Digital Health Technologies) intese a migliorare la salute e il benessere, ottimizzare qualità e sicurezza delle cure, favorire l’accesso alle terapie, rendere più efficienti i servizi sanitari e ridurre i costi globali della assistenza sanitaria1.
Per meglio orientare istituzioni, operatori e pazienti in un settore della salute e della assistenza sanitaria ancora scarsamente conosciuto, di recente è stato pubblicato un documento di guida con definizioni ed esempi relativi alla categoria Salute Digitale (Digital Health) ed alle sottocategorie Medicina Digitale (Digital Medicine) e Digital Therapeutic.2
Questa ultima categoria, i Digital Therapeutics, rappresenta una area emergente ed innovativa della terapia medica, già oggi disponibili seppur in misura limitata nella pratica medica e con potenzialità in termini di salute non ancora del tutto definite, per il trattamento in particolare di molte malattie croniche e dipendenze.

Definizioni

I Digital Therapeutics sono interventi terapeutici indicati per una specifica malattia e disegnati per modificare il comportamento disfunzionale di un paziente allo scopo di migliorare gli esiti della sua malattia.
Esistono alcune definizioni proposte da enti o associazioni, tra le quali la più utilizzata è quella proposta dalla Digital Therapeutic Alliance, una associazione globale, senza scopo di lucro, di imprese del settore e di stakeholders impegnati nello sviluppo della terapia digitale3:

·       I Digital Therapeutics forniscono ai pazienti interventi terapeutici basati su prove di efficacia, costituiti da algoritmi di elevata qualità con lo scopo di prevenire, gestire o trattare un disturbo medico o una malattia. Sono utilizzati sia in modo indipendentemente che combinato con farmaci, dispositivi o altre terapie per ottimizzare la cura del paziente ed i risultati in termini di salute.

·       I prodotti di terapia digitale incorporano le migliori pratiche di tecnologia avanzata per quanto riguarda progettazione, validazione clinica, usabilità, e sicurezza dei dati. Le terapie digitali sono oggetto di valutazione regolatoria ed approvate da enti regolatori come richiesto per sostenere le dichiarazioni sui prodotti che riguardino l’efficacia, i rischi e l’uso previsto.

·       I Digital Therapeutics rendono i pazienti, i fornitori di assistenza sanitaria ed i pagatori in grado di disporre di strumenti intelligenti e accessibili per affrontare una vasta gamma di condizioni con interventi sicuri ed efficaci, di elevata qualità e basati su dati.

Si tratta pertanto di una definizione operativa, che indica ciò che Digital Therapeutics fanno piuttosto che definire che cosa sono. Per definire che cosa siano, è necessario descriverle nei suoi elementi essenziali, quali terapie:

·       sviluppate attraverso sperimentazione clinica randomizzata e controllata,

·       autorizzate per l’utilizzo nella pratica clinica da enti regolatori,

·       sottoposte - quando necessario ai fini del rimborso - a valutazioni di HTA

·       rimborsate in alcuni casi sa servizi sanitari pubblici, come in Inghilterra e Germania oppure da assicurazioni

·       prescrivibili dal medico, anche se alcune terapia che rispondono a tutti questi criteri sono offerte al paziente direttamente dal produttore, come nel caso dei farmaci da banco.

Ciò che differenzia i Digital Therapeutics  dal farmaco è il Principio Attivo, molecola chimica o proteica nel caso del farmaco, algoritmo nel caso dei Digital Therapeutics.

Componenti delle Terapie Digitali 

In modo analogo al farmaco, i Digital Therapeutics sono composte da Principio Attivo ed Eccipienti, che insieme poi costituiranno la applicazione utilizzata dal paziente (Patient - facing). Tale distinzione può essere rilevante nello sviluppo clinico ed in particolare nella sperimentazione clinica confirmatoria, durante la quale non sarà possibile modificare il Principio Attivo, mentre entro certi limiti sarà possibile aggiornare gli eccipienti o intervenire su errori di sicurezza del software.
Accanto alla applicazione utilizzata dal paziente, i Digital Therapeutics prevedono una Bacheca per il medico e una Piattaforma dalla quale scaricare l’applicazione (figura 1).

Principio Attivo Digitale 

È l’elemento della terapia responsabile dell’effetto clinico (sia favorevole che indesiderato, come nel caso delle reazioni avverse). Esso rappresenta l’intero flusso delle attività che dal primo incontro con il paziente vengono realizzate per ottenere il miglioramento degli esiti di salute: richiesta preliminare di informazione sullo stato di salute, analisi delle risposte del paziente, erogazione al paziente di informazioni sulla malattia e sulla terapia, raccolta quotidiana delle informazioni dal paziente sul suo stato di salute, presentazione al paziente del progresso della terapia etc. Nello sviluppo dei Digital Therapeutics può essere utilizzato quale principio attivo un intervento terapeutico già disponibile nella letteratura scientifica (nel quale caso Digital Therapeutics rappresentano una modalità alternativa di erogazione di un trattamento noto4) oppure creato ex novo, utilizzando elementi di diverse opzioni terapeutiche (Terapia Cognitiva Comportamentale - CBT, Colloquio Motivazionale, Psicoeducazione) elaborati sulla base della esperienza del team di sviluppo.

Eccipienti Digitali

In generale, scopo dell’eccipiente è dare forma al principio attivo e favorirne la assunzione, rendendolo il più biodisponibile possibile. Nel caso dei Digital Therapeutics, l’eccipiente digitale può comprendere l’assistente virtuale in grado di dialogare in linguaggio naturale con il paziente, moduli per il rewarding del paziente, reminders per l’assunzione della terapia digitale e delle terapie complementari, moduli per collegare il paziente con il proprio medico e con altri pazienti ed altro, con lo scopo di garantire l’utilizzo più prolungato possibile dei Digital Therapeutics e di assicurare in tal modo la massima biodisponibilità digitale del principio attivo.
Tra i diversi elementi dell’eccipiente, fondamentale è l’interfaccia utente, in grado di condizionare l’esperienza dell’utente, la accettabilità della terapia, l’aderenza al trattamento e di conseguenza gli esiti terapeutici.
Sebbene non vi sia esperienza in tal senso, è lecito attendersi che il medesimo principio attivo digitale possa avere diverso effetto terapeutico a seconda degli eccipienti digitali contenuti nella terapia, che lo possono rendere più o meno biodisponibile al paziente.

Bacheca per il medico

È la piattaforma basata sul web alla quale il medico può accedere sia da PC che da smartphone o tablet per verificare e controllare – previa autorizzazione del paziente - l’evoluzione terapeutica del paziente e le modalità della assunzione della terapia. Le informazioni sui diversi pazienti in trattamento con la medesima terapia digitale seguito dal medesimo medico possono essere elaborate ed offrire al medico nuovi insights e nuove conoscenze sull’evoluzione della terapia e della malattia. 

Piattaforma di rilascio

È il sito o negozio virtuale dal quale il paziente – attraverso il codice fornito dal medico nel caso di terapia da prescrizione medica – può scaricare i Digital Therapeutics. Previa autorizzazione del paziente, i dati forniti dal paziente ed i dati relativi alla progressione del trattamento possono essere utilizzati per personalizzare la terapia del singolo paziente e consentire il progressivo miglioramento del software.

Forme Digitali 

Come il principio attivo di un farmaco chimico per essere utilizzato dal paziente deve assumere una forma farmaceutica (compressa, fiala, crema od altro), in modo analogo un algoritmo deve assumere una forma digitale che ne permetta l’utilizzo e l’interazione con il paziente. Tale forma può essere una applicazione (“app”) per uno smartphone, un videogioco per una consolle, un sensore per un inalatore di farmaci, un programma per un visore di realtà virtuale.

Modalità di azione

I Digital Therapeutics possono operare in 2 modi distinti, ovvero in modo indipendente dal farmaco oppure come un “plug-in” dello stesso.

Standalone

In modalità indipendente o standalone, i Digital Therapeutics sono spesso un sistema che eroga una CBT, un approccio terapeutico basato sul presupposto che esista una stretta relazione tra pensieri, emozioni e comportamenti e che fornisce al paziente gli strumenti per gestire le emozioni e modificare le convinzioni negative e le percezioni errate della mente. In questo caso si tratta pertanto di modalità di erogazione di modelli di terapia già esistenti ed in uso da anni nel tradizionale rapporto tra terapeuta e paziente.
Accanto all’utilizzo di interventi terapeutici già esistenti, possono inoltre essere utilizzati interventi disegnati ex novo e tra loro combinati (Blended Digital Therapeutics).
Nei confronti della terapia con un farmaco, i Digital Therapeutics possono rappresentare una alternativa, una aggiunta (add-on) o una combinazione, a seconda delle condizioni e delle indicazioni cliniche.
 

Plug-in

L’altra modalità è rappresentata dal “plug-in terapeutico” del farmaco, ovvero da algoritmi che estendono e potenziano le funzioni del farmaco e di conseguenza la sua azione terapeutica. I Digital Therapeutics in tale caso sono strettamente collegate ad un farmaco o al suo device di assunzione e possono monitorare la aderenza al trattamento o gestire effetti indesiderati associati alla terapia farmacologica.

Indicazioni Terapeutiche 

I Digital Therapeutics possono essere utilizzate per il trattamento di numerose malattie. Tra le terapie da prescrizione approvate od in fase di sviluppo vi sono:

·       Depressione

·       Ansia

·       Dipendenza da Sostanze da Abuso

·       Dipendenza da Oppiacei

·       Obesità e sovrappesa

·       Reazioni avverse da farmaci antineoplastici

·       Disturbo da Deficit di Attenzione/Iperattività

·       Disturbi dello Spettro Autistico

·       Insonnia

·       Schizofrenia

·       Asma e BPCO

·       Ipertensione arteriosa

·       Diabete mellito

Ricerca e Sviluppo 

I Digital Therapeutics sono basate su prove di efficacia ottenute attraverso sperimentazione clinica. Pur presentando varie analogie con il farmaco, il processo di ricerca e sviluppo dei Digital Therapeutics è caratterizzato da aspetti specifici che devono essere considerati in fase di progettazione.

Si tratta di un processo iterativo ed evolutivo e pertanto da alcune fasi dello sviluppo è possibile ritornare alla fase di elaborazione del software, aggiornarlo sulla base dell’esperienza maturata e proseguire nello sviluppo senza una interruzione con il fine di un miglioramento progressivo della terapia. Diversamente, lo sviluppo del farmaco è un processo lineare, nel quale non è possibile alcun intervento sul principio attivo (ad esempio per modificare una configurazione molecolare associata ad un particolare effetto indesiderato), che comporterebbe l’interruzione dello sviluppo.
Anche nella successiva fase di commercializzazione, il principio attivo farmacologico non deve essere modificato nel corso del suo ciclo di vita. La terapia digitale invece è essenzialmente evolutiva ed apprende continuamente sulla base dell’esperienza d’uso, grazie a sistemi di intelligenza artificiale. Ciò consente di aggiornare periodicamente l’algoritmo (documentando efficacia e tollerabilità con sperimentazione clinica in real life) allo scopo di migliorare i risultati terapeutici.
Si tratta in ogni caso di un’area della ricerca biomedica con esperienza ancora molto limitata e pertanto le modalità della ricerca possono variare anche in modo significativo in rapporto alle diverse indicazioni ed ai diversi sponsor (accademia, impresa).

Ricerca

La prima parte del percorso di ricerca e sperimentazione i Digital Therapeutics viene condotta in “laboratorio” e consiste nello sviluppo dell’intervento terapeutico e nella successiva digitalizzazione, con l’ottenimento della forma digitale appropriata all’indicazione terapeutica (app, videogioco etc).
 

Sviluppo Pilota

Una volta ottenuta la prima versione del software e della forma digitale, inizia lo sviluppo clinico sul paziente, che può essere suddiviso in pilota e completo.
Lo sviluppo pilota ha l’obiettivo di produrre i dati ed informazioni in grado di permettere una valutazione appropriata sulla opportunità di proseguire lo sviluppo della terapia. La fase successiva dello sviluppo è infatti di gran lunga quella più costosa ed onerosa in termini di risorse e di tempo e pertanto la decisione di proseguire o interrompere lo sviluppo è fondamentale per evitare spreco di denaro e tempo in una terapia che non ha la possibilità di offrire un reale beneficio al paziente.
Il primo test da condurre nella fase pilota riguarda la valutazione della usabilità e della accettabilità della applicazione, del software, da parte del paziente. Questo test deve essere condotto su persone con la malattia da trattare, per avere una maggior rappresentatività del risultato e interessare persone con diversi livelli di cultura e di attitudine all’uso della tecnologia.
Dopo questo test viene avviato il primo studio clinico pilota, condotto su un numero limitato di pazienti, nel quale la terapia digitale viene somministrata al paziente in condizioni controllate d’uso, con o senza controllo, con la possibilità di utilizzare – nel caso del trattamento della depressione – endpoint primati basati su parametri di valutazione auto-somministrati. Con tale studio pilota si potranno ottenere indicazioni preliminari sulla efficacia e sulla tollerabilità della terapia e valutazioni soggettive del paziente sul suo utilizzo.

Sviluppo Completo

I risultati degli studi della fase pilota consentono eventuali interventi sull’algoritmo per modificare il principio attivo digitale, allo scopo di migliorare l’esito terapeutico atteso. Consentono inoltre la modifica degli eccipienti digitali, aggiornando o aggiungendo nuovo software inteso a migliorare l’esperienza dell’utente e la bio-disponibilità del principio attivo.
La decisione di progredire allo sviluppo completo verrà quindi presa considerando i diversi aspetti, sia di natura tecnica (qualità del software, interfaccia, utilità etc) che strategica e commerciale (competitori, costi, probabilità di inserimento nella pratica medica etc).
La fase di sviluppo completo consiste essenzialmente nella sperimentazione clinica randomizzata e controllata a finalità confirmatoria che deve garantire la prova del beneficio clinico della terapia ai fini della approvazione regolatoria, del rimborso da parte di sistemi sanitari pubblici o di assicurazioni, della prescrizione da parte del medico e della assunzione da parte del paziente.

Sperimentazione Clinica  

Il disegno dello studio clinico randomizzato e controllato a finalità confirmatoria varia in rapporto all’utilizzo atteso della terapia digitale.
Nel caso di sviluppo di Digital Therapeutics “Plug-in” oppure autonome dal farmaco (standalone) in combinazione con uno specifico farmaco, la sperimentazione deve dimostrare la superiorità terapeutica della combinazione farmaco – terapia digitale nei confronti del farmaco e la non inferiorità per quanto riguarda la tollerabilità.
Nel caso invece di sviluppo di Digital Therapeutics autonome dal farmaco (standalone), in eventuale aggiunta (add-on) alla terapia usuale del paziente, la sperimentazione deve dimostrare la superiorità terapeutica della terapia digitale rispetto al placebo digitale, entrambi aggiunti alla terapia usuale.
In tale caso, il placebo digitale è rappresentato da una app simile nella forma, ma in grado di fornire solamente informazioni generiche e descrittive sulla salute senza alcun tipo di intervento.
Il principio attivo digitale sottoposto alla sperimentazione clinica confirmatoria viene presentato nella forma che sarà successivamente commercializzata e non potrà pertanto essere oggetto di variazioni o di modifiche, sebbene taluni sostengano la possibilità di variazione entro “finestre di possibile modifica”)5.
Poiché i Digital Therapeutics possono contenere software di raccolta dati per la sperimentazione clinica, sia la ricerca di osservazione che la sperimentazione clinica nelle reali condizioni d’uso possono diventare assai più agevole – dal punto di vista logistico ed organizzativo – e consentire di testare progressivamente ed in modo continuativo l’effetto terapeutico delle modifiche e delle evoluzioni successive delle terapia.

Vigilanza post marketing

Dopo l’immissione in commercio, la vigilanza post marketing dei Digital Therapeutics (in particolare nei confronti di effetti possibili quali la dipendenza dalla terapia stessa) rappresenta una attività in fase iniziale di sviluppo, destinata ad avere un ruolo sempre maggiore con la progressiva introduzione della terapia digitale nella pratica clinica.

Paziente e Sviluppo delle Terapie Digitali  

Nelle modalità di ricerca e sperimentazione clinica di una terapia digitale, accanto agli esperti del trattamento della malattia (siano essi medici specialisti o di famiglia) ed agli esperti di informatica, è fondamentale la partecipazione del paziente e del caregiver, in particolare se esperti (paziente esperto)6.
Nello sviluppo dei Digital Therapeutics, il paziente può assumere diversi ruoli. Nel ruolo di utente, il paziente contribuisce al processo di ricerca e sviluppo utilizzando la tecnologia mentre il ricercatore può osservare, videoregistrare o testare le sue capacità. Nel ruolo di tester, il paziente testa i prototipi e viene osservato mentre usa la tecnologia per catturare le sue esperienze. Infine nel ruolo di partner di progettazione, il paziente è considerato alla pari degli altri esperti coinvolti nella progettazione della nuova terapia digitale7.
L’evoluzione del ruolo dei pazienti “da tester a partner dello sviluppo” è fondamentale per la qualità di uso della terapia digitale e per garantire la miglior adesione dei pazienti alla terapia in tale modo sviluppata.

Approvazione 

Dal punto di vista regolatorio i Digital Therapeutics sono considerate Dispositivi Medici (SAMD - Software as Medical Device). La loro classificazione CE è variabile, potendo essere Class I come nel caso di Deprexis oppure più frequentemente Class IIb come nel caso di Voluntis Insulin Therapy Manager. Le modalità di approvazione negli Stati Uniti sono riportate in tabella 28.

Valutazione tecnologica

Ogni nuova tecnologia sanitaria, dopo approvazione regolatoria, deve essere sottoposta ad una valutazione tecnologica per determinarne valore terapeutico e posizione nella terapia con il fine di informare e supportare i decisori ai diversi livelli nelle decisioni relative ad acquisto, rimborso ed utilizzo.
Nel caso di tecnologie sanitarie emergenti, quali i Digital Therapeutics, la necessità di una valutazione multidisciplinare complessiva e sistematica delle conseguenze assistenziali, economiche, sociali ed etiche determinate dalla loro adozione nella pratica sanitaria, diviene ancora più critica e rilevante. 
Le esperienze finora condotte sono limitate ed in Europa riguardano essenzialmente le valutazioni del National Institute for Health and Care Excellence – NICE relative alle terapie digitali, Deprexis4 per il trattamento della depressione e Sleepio9 per il trattamento dell’insonnia.

Rimborso 

Le modalità di rimborso dei Digital Therapeutics sono una delle aree maggiormente dibattute, ancora scarsamente definite. Uno schema sui possibili canali di rimborso è stato recentemente proposto10.

Prezzo 

Le informazioni sul costo dei Digital Therapeutics sono ancora scarse. Per quanto riguarda la versione in lingua tedesca di Deprexis, l’accesso alla terapia costa circa €297.50 (tasse comprese) per persona per 90 giorni di accesso4.
Sleepio, una Terapia Digitale non da prescrizione medica sottoposta a revisione da parte del NICE, costa nel Regno Unito £200 per utente per anno ( £3.85 per settimana) nel caso di acquisto individuale (quindi senza gli sconti offerti nel caso di acquisti cumulativi)10.

Utilizzo 

Ad oggi, nessuna i Digital Therapeutics da prescrizione è prescrivibile dal medico e utilizzata dal paziente in Italia e nella maggior parte dei paesi europei.
Esperienze di uso sono presenti in Germania (dove da anni Deprexis è rimborsato per il trattamento della depressione), nel Regno Unito (dove il NICE ha approvato un rimborso condizionato in corso di sperimentazione clinica per Deprexis e Sleepio) ed in Francia.

Conclusioni – Terapie Digitali, che cosa saranno…

Oggi i Digital Therapeutics in Italia presentano più domande aperte rispetto a conclusioni certe. Non si tratta in ogni caso di terapie futuristiche, quanto di interventi terapeutici già in uso da anni, valutati in modo positivo dal NICE in Inghilterra, rimborsate da enti sanitari pubblici e privati.
L’ implementazione in Germania della nuova legge sulla Sanità Digitale (Digitales Versorgungsgesetz – DVG) che prevede il rimborso da gennaio 2020 dei Digital Therapeutics e di altre tecnologie digitali per la salute per i cittadini tedeschi coperti dalla assicurazione sanitaria pubblica rappresenta un punto di svolta per l’ingresso dei Digital Therapeutics nella pratica medica europea11.
Queste hanno la potenzialità di trasformare la gestione – sia clinica che economica – delle malattie croniche, che rappresentano la vera emergenza di salute (sia pubblica che privata) per il nostro paese e gran parte dei paesi del mondo e di  rappresentare la prima opzione terapeutica offerta da ogni medico a ciascuno dei propri pazienti con malattia cronica e dipendenza12.
Che cosa servirà, quanto tempo ci vorrà per trasformare in reale situazione questa visione? Impegno da parte di tutti gli attori del sistema, prime tra tutte le istituzioni, una attività di ricerca e sperimentazione clinica sistematica, allo scopo di dare assicurazione e fiducia sul reale valore terapeutico di queste terapia, alcuni anni.

Bibliografia

1. Ines Frederix, Enrico G Caiani, Paul Dendale et al. ESC e-Cardiology Working Group Position Paper: Overcoming challenges in digital health implementation in cardio-vascular medicine. European Journal of Preventive Cardiology 1–12 (2019)

2. Jennifer Goldsack. Digital Health, Digital Medicine, Digital Therapeutics (DTx): What’s the difference?https://medium.com/digital-medicine-society-dime/digital-health-digital-medicine-digital-therapeutics-dtx-whats-the-difference 92344420c4d5 (2019)

3. Digital Therapeutic Alliance. Digital Therapeutics: Combining Technology and Evidence-based Medicine to Transform Personalized Patient Care. https://dtxalliance.org/wp-content/uploads/2018/09/DTA-Report_DTx-Industry-Foundations.pdf (2018)

4. National Institute For Health And Care Excellence. Digital psychological therapy briefing. Deprexis for adults with depression. https://www.nice.org.uk/Media/Default/About/what-we-do/NICE-advice/IAPT/iab-deprexis.pdf (2018)

5. John Torous, Gerhard Andersson, Andrew Bertagnoli, Helen Christensen, Pim Cuijpers, Joseph Firth, Adam Haim, Honor Hsin, Chris Hollis, Shôn Lewis, David C. Mohr, Abhishek Pratap, Spencer Roux, Joel Sherrill, Patricia A. Arean. Towards a consensus around standards for smartphone apps and digital mental health. World Psychiatry 18:1 (2019)

6. Sylvie Grosjean, Luc Bonneville, Calum Redpath. The Design Process of an mHealth Technology: The Communicative Constitution of Patient Engagement Through a Participatory Design Workshop. ESSACHESS. Journal for Communication Studies, vol. 12, no 1(23) / 5-26 (2019)

7. Mitch J Duncan, Gregory S Kolt. Learning from community-led and co-designed m-health interventions. The Lancet Digital Health Volume 1 October 2019 e248-249

8. Agung Purnama, Daniela Drago. FDA regulatory pathways for medical devices.https://www.topra.org/topra/topra_member/pdfs/CPD-May-2019-Medical-Devices-and-FDA.pdf (2019)

9. National Institute For Health And Care Excellence. Health app: Sleepio for adults with poor sleep.https://www.nice.org.uk/advice/mib129/resources/health-app-sleepio-for-adults-with-poor-sleep-pdf-2285963343630277 (2017)

10. Adam C Powell, Matthias B Bowman, Henry T Harbin. Reimbursement of Apps for Mental Health: Findings From Interviews. JMIR Ment Health; 6(8):e14724 (2019)

11. Deutscher Bundestag. Digitale-Versorgung-Gesetz-DVG.http://dip21.bundestag.de/dip21/btd/19/148/1914867.pdf (2019)

       12. Terapie Digitali. La Nostra Visione. https://terapiedigitali.davincidtx.com

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